Depois que uma série de celebridades é assassinada, a agente policial e ex-modelo de biquíni Valentina Valencia (Penélope Cruz) busca o ex-supermodelo Derek Zoolander (Ben Stiller) para ajudá-la a solucionar os casos. Porém, aposentado, assim como o ex-companheiro de passarela Hansel (Owen Wilson), ele está desaparecido – e se ressente por não ter mais contato com o filho, agora adolescente. Até que a convite de Alexanya Atoz (Kristen Wiig) dona da marca mais badalada da atualidade, eles acabam topando fazer um novo desfile. Mal sabem os desmiolados, no entanto, que tudo não passa de um plano maquiavélico comandado por Mugatu (Will Ferrell).

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